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血清学新证据指向双相障碍的感染途径

发布人:系统管理员 发布日期:2016/10/26 来源:本站 浏览:次 字号:

作者:Urs Meyer   翻译:王令/聂兵

 

对精神疾病可能的免疫机制的探索是不断吸引基础研究者和临床医师注意的长期存在的研究领域。在神经精神疾病的这种神经免疫框架中,大量的兴趣集中于胎儿期感染的可能作用。出生前期对环境损害(如感染)所引起的的损害效应高度敏感,因此已进行了极大努力来描述胎儿期感染在与发育相关的精神和神经障碍中的作用。过去40年来流行病学研究提供了支持出生前暴露于感染或相关炎症过程可能增加精神分裂症(即其特征为达到精神病性发作的程度)风险假设的累积证据。精神病性症状同样常见于双相障碍,双相障碍是一种似乎与精神分裂症共有许多遗传和环境危险因素的神经精神疾病。精神分裂症和双相障碍之间存在明显的病因和病原相似性促使流行病学家们来回答出生前暴露于感染是否可能(类似于精神分裂症)在双相障碍的发病中具有作用的问题,然而这类研究相对较少且迄今为止所提供的结果模棱两可。

期杂志中,Canetta等人提供了一个提示孕期母亲感染的确是双相障碍的一种早期环境危险因素的重要证据。作者在儿童健康和发育研究的出生队列(包括在北加利福利亚地区的Kaiser医院接受产科保健孕妇出生于1959和1966年间的子女)中使用嵌入式病例对照设计进行研究,该队列极独特,因为该队列纳入了每三个月前瞻性收集的孕妇血样,并保存用于随后的血清学检验。Canetta等人利用该极好的时机调查了孕期母亲的流感暴露,以确定血清学所证实的流感病毒感染和子代的双相障碍之间可能的相关性。该研究纳入了85例经诊断性评估为双相障碍患者,其诊断是利用三个数据库资源(即Kaiser电子数据库, Alameda郡行为健康保健服务数据库和随访邮寄问卷)按照纵向随访筛查程序而做出。36例有精神病性症状和49例无该症状,85例受试者与170例对照受试者相匹配。

Canetta等报道母亲孕期暴露于流感普遍不增加子女的双相障碍风险,其研究发现,当考虑整体双相障碍人群时,暴露于流感孕妇的子女中双相障碍风险并未增加。但有趣的是,母亲孕期的流感暴露与有精神病性症状的双相障碍风险增加5倍相关,而母亲孕期流感暴露与无精神病性障碍的双相障碍则无显著相关性,在对可能的混杂因素(如母亲的种族)加以控制和应用Bonferroni校正对多重对照进行调整后,母亲的流感暴露与有精神病性症状的双相障碍之间的相关性仍显著。更多的分析表明,妊娠早期和中期流感感染可能比妊娠晚期更危险,但限定每三个月一次的关联分析无一次获得统计学的显著性。

尽管既往的研究已证实母亲流感感染和子女(有精神病性症状的)双相障碍风险增加之间存在显著相关性,但Canetta 等的该最新研究首次为这种相关性提供了直接的血清学证据。感染暴露的免疫学验证在发展性流行病学中极为必要。事实上,试图将重性神经精神障碍与胎儿期不利环境(如母亲流感暴露)相关联常常遭受批评,这在一定程度上是因为既往的回顾性生态研究所提供的结果并非都能得到重复验证,这种回顾性流行病学研究还缺乏在所研究的人群中感染暴露的直接评估,因此可能导致结果不真实。Canetta等的研究无可争辩地具有较少这种局限性的倾向,因为有特定的感染病原体可用于血清学验证,且用于子女数年后的相关分析。这种设计在发展性流行病学研究中是极强有力的方法,其结果可能使我们增加对如感染这类胎儿期不利环境如何能够导致与双相障碍相关的神经病理和精神病理的长期结局的认识。我们在精神分裂症流行病学领域中已看到了这种进展,如包括免疫暴露的免疫学检证在内的几项前瞻性研究证实了母亲的感染和精神分裂症风险增加之间存在相关性。

Canetta等的一个有趣发现是产前流感暴露于流感增加伴精神病性症状的双相障碍而非不伴精神病性症状的双相障碍的风险。本文作者指出,这种差别可能支持母亲流感暴露可能具有增加除传统诊断分类外的精神病性障碍风险趋势的假设,该概念的确与既往研究确定的产前流感暴露和精神分裂症(一种主要以精神病性发作为特征的障碍)之间具有相关性的结果相一致 。动物实验研究结果也支持该假说,其结果显示其中枢多巴胺系统发育和功能发生改变,这种改变反过来与精神病性障碍强烈相关。

伴和不伴精神病性症状的感染相关的双相障碍的差别增加了产前不良事件(如感染)是否在神经发育和精神病理后遗症方面具有特异性的持续争论。如果神经精神疾病与产前免疫不良因素(如母亲感染)相关,那么哪一种神经精神疾病的这种相关性最密切呢?随着流行病学研究的进展,越来越多的证据表明产前暴露于感染在各种神经精神疾病(包括了精神分裂症、孤独症、双相障碍、精神发育迟滞和脑瘫)的病因学中具有作用 ,因而产前暴露于感染最可能被视为一种神经发育性脑疾病的综合易损因素,而非一种疾病特异性危险因素,因此,即便看似渺茫的脑疾病其母亲在妊娠期感染和子女的疾病风险增加之间的显示相关性正在显示出来。产前感染所导致的不良影响可能反映了早期形成发育性脑疾病,但随后疾病或症状的特异性可能受遗传和某种感染发生过程的环境所影响。

这些考虑可能还有重要的临床意义,因为预防妊娠期母亲感染可以有效地减少一系列神经精神病疾的发生。疫苗已成为通常预防流感的主要依靠,数个卫生组织推荐其预防性地应用于孕妇。理想地,为了充分避免与妊娠期(短暂)免疫激活相关的任何不良围产期结局,应当说服克服偏见进行流感疫苗预防接种。但需要注意的是,母亲妊娠期间接种疫苗似乎是安全的,且不会引起胎儿和新生儿的任何并发症。鉴于产前流感暴露已被确定为几种神经精神疾病的危险因素,接种疫苗的预防方法可能对减少母亲感染反应所致的神经发育不良的发生率有帮助。

 


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